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生命学院贾顺(shun)姬合作发文揭(jie)示高(gao)尔(er)基体来源小(xiao)泡调控内(nei)质(zhi)网介导的(de)内(nei)吞(tun)体分裂

清华新闻网629日电 内吞体作为细胞内囊泡转运的关键成员,可通过分裂、融合等形态改变精密地调控转运物质的分选,进而影响其胞内运输途径,包括进入溶酶体进行降解,抑或转运至细胞膜或反式高尔基体进行再循环利用。之前研究发现,内质网可通过与内吞体互作,从而调控内吞体的分裂,是否还有其它膜性细胞器参与调控该过程目前并不清楚。

6月28日,清华大学生命学院贾顺姬副研究员(孟安明教授团队)联合中科院生物物理所李栋研究员实验室在《自然·细胞生物学》(Nature Cell Biology)上发表了题为“高尔基体分泌小泡通过促进磷脂酰肌醇转换介导内吞体分裂”(A Golgi-derived vesicle potentiates PtdIns4P to PtdIns3P conversion for endosome fission)的研究论文。该论文报道了高尔基体,通过出芽小泡的方式调控内质网所介导的内吞体分裂,证实了细胞内不同膜器系统之间的高度协同互作。

图1.与(yu)野生型(xing)的(de)COS7细胞(a)相比(bi),SEC14L2敲除的(de)细胞(b)表现为内吞体分(fen)裂延迟及体积增(zeng)大。

在本研(yan)究(jiu)中(zhong),研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)通过高(gao)(gao)分(fen)辨(bian)率成(cheng)(cheng)像结合电镜观察,鉴定了(le)(le)一种来(lai)源于高(gao)(gao)尔基(ji)体(ti)(ti)并高(gao)(gao)表(biao)达(da)SEC14L2的(de)小泡(pao)(pao),名为(wei)(wei)SEC14L2囊泡(pao)(pao)。利(li)用(yong)(yong)化学抑(yi)制(zhi)(zhi)剂(ji)BFA处理细胞、阻(zu)断高(gao)(gao)尔基(ji)体(ti)(ti)小泡(pao)(pao)形成(cheng)(cheng)时(shi),内(nei)(nei)(nei)(nei)质网所介导的(de)内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)分(fen)裂过程(cheng)严重受阻(zu),内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)呈现(xian)变大、拉管等形态异常(chang),暗示高(gao)(gao)尔基(ji)体(ti)(ti)在内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)分(fen)裂过程(cheng)中(zhong)发(fa)挥(hui)关(guan)键调(diao)控功能。为(wei)(wei)实时(shi)观察SEC14L2囊泡(pao)(pao)、内(nei)(nei)(nei)(nei)质网和内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)三(san)者(zhe)(zhe)之间的(de)动(dong)态互作(zuo)(zuo)及形态变化,研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)利(li)用(yong)(yong)高(gao)(gao)分(fen)辨(bian)快速成(cheng)(cheng)像系(xi)统(tong)GI-SIM发(fa)现(xian),SEC14L2囊泡(pao)(pao)与(yu)内(nei)(nei)(nei)(nei)质网和内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)均(jun)存(cun)在频(pin)繁的(de)动(dong)态互作(zuo)(zuo),并且(qie)被(bei)特异地招(zhao)募至(zhi)内(nei)(nei)(nei)(nei)质网所介导的(de)内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)分(fen)裂位点处。与(yu)此同时(shi),在内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)分(fen)裂前(qian),SEC14L2囊泡(pao)(pao)促进内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)中(zhong)PtdIns3P的(de)大量积累和PtdIns4P的(de)去(qu)除。只有(you)当内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)完(wan)成(cheng)(cheng)了(le)(le)PtdIns4P向PtdIns3P的(de)转换之后,内(nei)(nei)(nei)(nei)吞(tun)(tun)体(ti)(ti)才能实现(xian)正常(chang)的(de)分(fen)裂过程(cheng)。在机制(zhi)(zhi)上,研(yan)究(jiu)者(zhe)(zhe)发(fa)现(xian),该高(gao)(gao)尔基(ji)体(ti)(ti)来(lai)源囊泡(pao)(pao)上的(de)SEC14L2蛋白发(fa)挥(hui)了(le)(le)关(guan)键作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。

图(tu)2.高尔(er)基(ji)体(ti)(ti)分泌的SEC14L2小(xiao)泡与内质网(wang)协同(tong)调控内吞体(ti)(ti)分裂的模式图(tu)。SEC14L2小(xiao)泡通过与内质网(wang)和(he)内吞体(ti)(ti)之间形成(cheng)膜相互(hu)作用,促(cu)进内吞体(ti)(ti)上PtdIns4P向PtdIns3P转换,从而促(cu)进内吞体(ti)(ti)分裂。

通(tong)(tong)过体(ti)外重构的(de)(de)方法,研究者(zhe)证(zheng)实(shi)SEC14L2蛋白,一方面(mian)可(ke)(ke)(ke)以(yi)直(zhi)接(jie)结(jie)合(he)PtdIns3P和PtdIns4P,介(jie)导它们在不同的(de)(de)脂(zhi)质体(ti)之间转运;另一方面(mian),可(ke)(ke)(ke)以(yi)与PI3K结(jie)合(he),促进(jin)其激(ji)酶活力,用(yong)于PtdIns3P的(de)(de)合(he)成。当敲(qiao)除(chu)细(xi)(xi)胞(bao)内(nei)(nei)SEC14L2蛋白后,内(nei)(nei)吞体(ti)中的(de)(de)PtdIns3P含量显(xian)著(zhu)下(xia)调(diao),而(er)PtdIns4P含量则(ze)急剧上(shang)升(sheng),同时会(hui)引(yin)起内(nei)(nei)吞体(ti)分裂(lie)过程受(shou)阻,内(nei)(nei)吞体(ti)体(ti)积增(zeng)大。通(tong)(tong)过回补实(shi)验,研究者(zhe)发(fa)现(xian),在SEC14L2敲(qiao)除(chu)的(de)(de)细(xi)(xi)胞(bao)中,内(nei)(nei)吞体(ti)的(de)(de)分裂(lie)异常可(ke)(ke)(ke)以(yi)很(hen)好的(de)(de)被(bei)野(ye)生型SEC14L2所挽救,而(er)不能(neng)被(bei)PtdIns3P结(jie)合(he)缺陷(xian)型的(de)(de)SEC14L2(SEC14L2-M5)所拯救,证(zheng)明SEC14L2的(de)(de)磷脂(zhi)酰肌醇结(jie)合(he)能(neng)力对于SEC14L2囊泡(pao)(pao)调(diao)控(kong)内(nei)(nei)吞体(ti)的(de)(de)分裂(lie)是必须的(de)(de)。值得一提的(de)(de)是,在本文(wen)投稿过程中,《科学》期刊也发(fa)表了一篇高尔(er)基体(ti)来源小(xiao)泡(pao)(pao)调(diao)控(kong)线粒体(ti)分裂(lie)的(de)(de)文(wen)章,充分证(zheng)明高尔(er)基体(ti)来源小(xiao)泡(pao)(pao)对于细(xi)(xi)胞(bao)内(nei)(nei)膜(mo)器系统稳态的(de)(de)重要性,而(er)关于两种小(xiao)泡(pao)(pao)是否为相同属性则(ze)需(xu)进(jin)一步验证(zheng)。

清(qing)华大学(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)(ming)科(ke)学(xue)(xue)(xue)学(xue)(xue)(xue)院贾顺姬副研(yan)究员(yuan)(yuan)和中科(ke)院生(sheng)物物理(li)所(suo)李栋研(yan)究员(yuan)(yuan)为(wei)(wei)该(gai)论文的通讯作(zuo)者。清(qing)华大学(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)(ming)学(xue)(xue)(xue)院博士后龚波(bo)和生(sheng)物物理(li)所(suo)博士后郭玉婷为(wei)(wei)该(gai)论文的共同第一作(zuo)者。清(qing)华大学(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)(ming)学(xue)(xue)(xue)院博士生(sheng)丁诗卉、蛋(dan)白质中心脂质代谢(xie)平(ping)台刘晓(xiao)惠副研(yan)究员(yuan)(yuan)、清(qing)华大学(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)(ming)学(xue)(xue)(xue)院孟安明(ming)教授为(wei)(wei)本文的共同作(zuo)者。该(gai)研(yan)究受到国(guo)(guo)家自然科(ke)学(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)(jin)委重大研(yan)究计(ji)划(hua)(hua)、中国(guo)(guo)科(ke)技部重点(dian)研(yan)发计(ji)划(hua)(hua)、国(guo)(guo)家自然科(ke)学(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)(jin)委青年科(ke)学(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)(jin)和博新(xin)计(ji)划(hua)(hua)等基(ji)金(jin)(jin)资助。

论文链接:

供稿:生(sheng)命(ming)学院

编辑:李华(hua)山

审核:曲田 吕(lv)婷

2021年(nian)06月29日 08:25:24

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